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清华大学药学院胡泽平教授:代谢组学与代谢流分析技术

时间:2019-09-08

问:代谢组使我们能够充分了解为研究人员提供许多功能信息的生物系统。请告诉我们,代谢组学的主要研究方法是什么?该领域目前的研究和临床应用是什么?

胡泽平教授:代谢是生物体生命活动的基础。已显示代谢紊乱与许多疾病如糖尿病,肿瘤和炎症密切相关。代谢组学是代谢研究的重要技术手段之一。

从研究目的和方法的角度来看,代谢组学通常可以分为两类:非靶向代谢组学和靶向代谢组学。非靶向代谢组学致力于尽可能全面地系统分析生物系统中的所有内源性小分子代谢物,而靶向代谢组学则更关注研究人员感兴趣的一组特定代谢物。对象进行了分析。此外,近年来,在一定程度上也开发了结合非靶向和靶向方法的优点的“伪靶向”代谢组学方法。分析方法,代谢组学主要采用液相色谱 - 质谱,气相色谱 - 质谱,核磁共振等分析平台,最常用的是LC-MS平台。

随着近年来代谢研究重要性的日益认识,代谢组学已经在生命科学和医学研究中得到更广泛的应用,包括细胞代谢调节,代谢途径,疾病代谢机制和药物。新的目标发现和确认,药物疗效和毒性评估,疾病诊断或预后生物标志物,药物代谢组学,精准药物治疗等领域。

我们已经看到代谢组学在促进药物研发和实现精确治疗的过程中越来越受到关注。与其他研究方法相比,它有哪些优势?有哪些困难需要克服?

胡泽平教授:代谢物正处于生物系统生化活动的最后,因此反映了已发生的生物事件。此外,基因表达和环境因素的变化可以在代谢物水平上具有最终表型。因此,与其他组学相比,以小分子代谢产物为主要研究对象的代谢组学可以更准确地反映生物体的终端和整体信息。通过代谢组学分析,您可以深入了解相关的代谢异常。

虽然代谢组学已广泛应用于上述研究领域,但在其自身的发展中仍存在一些亟待解决的问题。由于代谢物的多样性和浓度的巨大差异,在代谢物的分析中仍存在许多挑战,例如基质效应,电离抑制和代谢物的鉴定。与其他组学相比,特别是基因组学和转录组学已大大实现了标准化,代谢组学应用受到不同实验室之间差异的阻碍,涉及大样本量,如临床样本。研究需要高度可重复和可靠的代谢组学分析方法,因此迫切需要进一步推进代谢组学的方法学标准化,包括从样品采集,制备和处理到数据分析和解释的整个过程。在腔室之间进行更一致和可重复的代谢组学研究,以更准确和更精确地检测代谢表型的细微差异。此外,检测和鉴定更多低丰度代谢物以实现更广泛的代谢组覆盖是代谢组学的另一个技术挑战。例如,干细胞代谢,肿瘤代谢异质性,发育代谢,免疫代谢和许多其他代谢研究通常都很小,需要超高灵敏度的方法来实现准确的分析。此外,多组学数据集成正在成为代谢研究的主要需求和技术瓶颈。有必要开发新的生物信息学工具,将代谢组学与其他组学相结合,并整合和预测多组学数据的数据。模型加速大数据的多组学研究。

Q:生物质谱法开发超灵敏的新型微量代谢组学和代谢流分析技术是您研究组的研究方向之一。请告诉我们为什么要开发超灵敏的微量代谢组学方法。什么是代谢流分析?它的具体作用是什么?

胡泽平教授:如上所述,干细胞代谢,肿瘤代谢异质性,发育代谢和免疫代谢等许多代谢研究中可获得的样本量通常很少,需要超灵敏的方法来实现准确的分析。这将为深入了解干细胞,疾病,发育和免疫细胞的代谢分子机制,以及捕捉早期癌症患者血液中微妙的代谢变化提供必要的技术支持,以便检测并确定更多的低丰度代谢物。为更广泛的代谢物覆盖率和早期诊断生物标志物的发现提供技术基础。我们基于三重四极杆质谱的预先开发的超灵敏靶向代谢组学是第一个在从小鼠分离的5,000-10,000个造血干细胞中进行代谢组学分析,并获得重要的生物学发现这充分证明了超敏感微量代谢组学的重要性技术。

虽然代谢组学是研究代谢的重要技术工具,但由于代谢网络复杂且动态,代谢组学只能提供静态代谢物丰度信息,因此仍存在局限性。代谢流分析技术可以最好地补偿这种限制。代谢流分析技术使用稳定同位素标记特定化合物,并分析下游代谢物的稳定同位素标记模式,以计算化合物在细胞内代谢途径中的转换率,方向和分布;通过进行代谢流分析,可以获得生物体的特定代谢途径的活性水平,从而以动态水平描述细胞的代谢活性。结合代谢组学和代谢流分析技术,我们可以更好地了解细胞内代谢网络的代谢物水平变化,流量分布和周转率,探索主要的代谢异常途径及其生物学功能,并揭示其上游和下游的相互调节机制。这为理解疾病发生机制,药物靶标发现和确认提供了有力的科学依据。代谢流分析已广泛用于研究代谢相关疾病的发病机理,例如糖尿病,癌症,免疫和神经退行性疾病。

Q:我们了解到您于2016年12月加入清华大学药学院并成立了代谢组学和疾病代谢组。您认为您的团队的主要特征是什么?到目前为止,研究团队的进展如何?取得了哪些重要成果?

胡泽平教授:多年来,我们的团队一直致力于疾病代谢机制的研究以及新药靶点的发现和确认。重点是发现和确认药物的新靶点,开发新的微量代谢组学分析技术,揭示生理学,疾病或药物耐药性代谢异常的新途径,以及对其新分子机制的深入解释。发现并确定新药目标,逐步形成“开发新技术,揭示新机制,确定新目标”的主要研究特色。具体做法是:

开发并验证基于色谱 - 质谱的超灵敏痕量质谱,用于分析痕量样品中的代谢物;开发基于稳定同位素痕量的代谢流分析技术,用于分析代谢异常动态转换率和途径方向;

使用开发的代谢组学和代谢流分析技术,结合转录组学,生物信息学和分子/细胞生物学方法酶,探索代谢重编程途径及其与生理,疾病或耐药性相关的关键代谢,揭示其相应的功能和分子调控机制;

基于上述功能和机制,我们发现了与疾病和耐药性相关的代谢漏洞,证实了将其用作新药的可行性,克服了新的耐药分子靶点,然后将其用于新药开发或组合;探索相应的生物标志物用于指导临床精准药物治疗

我们的团队开发了一系列基于色谱 - 质谱的代谢组学和代谢流分析技术。这些包括如上所述的超灵敏,痕量靶向代谢组学方法,其允许在极少数细胞中进行代谢组学研究,并且该方法和合作者的使用揭示了造血干细胞不同于其他造血细胞群。代谢特征及其生物学意义。此外,基于已建立的代谢组学和代谢流分析方法,我们对疾病代谢机制进行了多项合作研究,包括解释癌细胞中新的代谢途径;非小细胞肺癌,恶性黑色素瘤的发病机制转移,造血干细胞的代谢重编程及其分子机制为了解癌症发病机制或转移机制,发现新的治疗靶点提供了分子基础。

在2016年12月回国后的工作中,我们首先发现:ASCL1低表达的小细胞肺癌亚型依赖于次黄嘌呤脱氢酶介导的从头合成代谢机制,证实可以使用IMPDH。作为该亚型SCLC治疗的新靶点,并发现了一种专门针对IMPDH的新药,咪唑立宾,突破了有效靶向治疗SCLC治疗的瓶颈数十年; 2.首次发现“伴有血小板减少症的发热”综合征“病毒感染引发精氨酸代谢异常,从而导致血小板减少和T细胞免疫功能抑制的潜在发病机制;并在临床试验中证实”精氨酸补充疗法“可以促进患者康复治疗这种一致死亡率为10-30%的病毒感染,降低死亡率提供了重要的新理论和新策略。此外,我们在研究EGFRTKI耐药性和心肌肥厚的代谢机制方面取得了一些进展。小细胞肺癌,目前正在进行相关工作。

Q:我们知道在许多代谢过程中代谢物的动态范围存在个体差异,并且它们易受各种因素的影响,例如饮食,环境和年龄。因此,代谢物作为生物标志物具有某些限制。在高噪声背景下难以检测代谢组学生物标志物。你在研究期间遇到过类似的情况吗?研究人员针对这个问题采取了哪些对策?

胡泽平教授:作为精准医学的“关键词”之一,生物标志物的发现已成为当前医学领域的研究热点之一。包括代谢组学在内的组学技术的快速发展为生物标志物的发现创造了更大的可能性。如前所述,代谢物是信号通路中存在的最终产物,因此代谢组学提供的信息更接近表型,更适合于疾病分型和标记物发现研究。然而,在实际研究中,特别是在人体研究中,不同代谢物的水平差异很大,并且容易受到年龄,性别,饮食和药物等其他因素的干扰。此外,常用的代谢组学技术,如质谱,也容易受到其他杂质的干扰,表现出强烈的背景噪声,不同的检测和分析系统具有不同的噪声模式。因此,基于代谢组学的生物标志物的发现需要特别注意消除人为因素的影响,这一直是相关研究的挑战和问题。从代谢组学分析水平,通过使用高特异性和高灵敏度的平台,如液相色谱 - 串联质谱和高分辨率质谱,并使用严格的质量控制,它可以用于包括低丰度次级。全面覆盖分析代谢物尽可能多的代谢物和可靠的代谢物鉴定。从生物学观点来看,单独代谢物的单独升高可能是由于合成途径的增加或抑制消耗途径。因此,可以通过分析代谢途径的上游和下游代谢物来搜索一组相关的生物标志物;特别地,验证了相关生物标志物的其他生物学功能和机制,以实现“功能性生物标志物”。该发现将在疾病的准确诊断或预后中发挥更重要的作用。

Q:您正在清华大学药学院进行代谢组学分析和疾病代谢研究。您认为代谢组学分析技术在药物开发中的作用是什么?什么可以在未来应用?

胡泽平教授:多年的研究证实,新陈代谢在疾病的发生和发展中起着重要作用。代谢组学研究生在受到病理生理刺激或遗传修饰后具有不同类型和数量的内源性代谢物,因此影响生物系统的所有因素都可以反映在代谢组中。使用代谢组学技术分析代谢组的静态和动态可以帮助我们了解代谢异常的生物过程,并在疾病的发病机理,治疗目标的发现和验证,药物的作用和毒性研究。重要角色。

近年来,代谢组学在了解疾病的病理机制,以及药物的作用,毒性和耐药机制方面的作用受到了广泛的关注。因此,代谢组学将在新药靶标的发现和确认,以及耐药性研究和相应的药物开发中发挥越来越重要的作用。此外,药物代谢组学将在指导临床精准药物方面发挥更加鼓舞人心的作用。

胡教授的答案非常详细,我们从中全面了解代谢组学的概念,作用和发展前景。可以看出,药物代谢组学在指导临床精准药物治疗中起着更为鼓舞人心的作用。我相信,在未来,随着研究人员的不懈追求和代谢组学技术的逐步发展,它将在疾病治疗中发挥作用。更大的价值。

胡泽平,研究员

1995年至2000年,他就读于山东大学齐鲁医学院,获得医学学士学位。 2000年至2003年,他在中国食品药品监督管理局学习,并获得了桑国伟院士的药理学硕士学位。 2003年至2009年,他在新加坡国立大学药学系攻读博士学位。在药房。 2010年,他去了美国太平洋西北国家实验室,在那里他研究了Richard D. Smith博士在生物质谱和代谢组学领域的博士后研究。 2012年,他在德克萨斯大学西南医学中心担任助理研究助理,并担任儿童研究所代谢组学平台主任。 2016年12月,他加入清华大学药学院,成立了代谢组学和疾病代谢组。该研究小组的研究重点是代谢分析技术的发展,肿瘤和心脏病代谢机制的研究,相关新药的开发,以及基于药物基因组学的精确治疗。目前,在综合或领域的权威期刊上发表论文40余篇。

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